4 Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.
5 При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.)
6 Используемое в технологическом процессе оборудование, фильтрующие материалы и пр. должны быть совместимы с растворами экстрактов, чтобы не допустить выделение и нежелательную абсорбцию веществ, которые могут оказать влияние на продукт.
7 Производители лекарственных средств из растительного сырья должны убедиться в том, что они используют только исходные материалы растительного происхождения, соответствующие требованиям GMP и требованиям, установленным при государственной регистрации.
Следует в полном объеме вести документацию о проведении аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, выполненных производителем лекарственного средства или по его поручению. Контрольный анализ активных субстанций имеет исключительно важное значение в оценке качества исходных материалов. Производитель должен убедиться, что поставщики растительного сырья или промежуточной продукции из лекарственного сырья выполняют требования Правил выращивания и сбора растений (GACP).
8 Помимо данных, приведенных в настоящем стандарте (Часть I, раздел 4), в спецификации на растительное сырье и промежуточные продукты, используемые для производства лекарственных средств, следует включать:
- биноминальное наименование, принятое в ботанике с указанием, при необходимости, соответствующего классификатора (например, "Классификатор растений и животных" Карла Линнея); другую информацию, например, наименование культурного сорта растения и его хемотипическую разновидность;
- подробную информацию о происхождении растения (страна или местность, и при необходимости, культура, время и способ заготовки, использование пестицидов, возможность загрязнения радиоактивными веществами и т.д.);
- указание об использовании всего растения или только его части;
- данные о методе сушки, если используются высушенные растения;
- описание растения, а также данные его макро- и микроскопического исследований;
- результаты испытаний на подлинность, в т.ч. испытания на подлинность известных активных ингредиентов или маркеров. Следует провести специальные тесты, если возникает подозрение о фальсификации или подмене лекарственного сырья; для определения подлинности необходимо иметь соответствующие образцы сравнения;
- влажность растительного сырья, определенную в соответствии с нормативным документом *;
- по возможности, описание основных ингредиентов, обладающих установленной фармакологической активностью, или маркеров;
- методы определения содержания пестицидов и их допустимые концентрации в соответствии с нормативными документами или, при их отсутствии, аттестованным методом, если не предусмотрено иное **;
- испытания на загрязнение грибами и/или бактериями (в т.ч. афлатоксинами, другими микотоксинами и пест-инфестацинами) и предельные значения допустимого загрязнения;
- испытания на содержание токсичных металлов и других возможных посторонних примесей;
- испытания на включение инородных материалов;
- другие виды контроля в соответствии с нормативными документами ***.
Любая обработка, обеспечивающая уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр., должна быть оформлена документально и включать е себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и предельных значениях остаточного загрязнения.
_____________________
* В правилах GMP ЕС указано "в соответствии с Европейской Фармакопеей".
** В правилах GMP ЕС указано "в соответствии с Европейской Фармакопеей".
*** В правилах GMP ЕС указано "в соответствии с общей или специальной статьей на растительное сырье Европейской Фармакопеи".
9 Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (очистка, сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).
10 Особое внимание следует обратить на наличие инструкций и протоколов, удостоверяющих, что каждая упаковка тщательно осмотрена на предмет определения фальсификации, подмены или присутствия посторонних веществ (частиц металла или стекла, остатков или экскрементов животных, камней, песка и т.д.) или следов гниения или разложения.
11 Технологические инструкции должны также содержать порядок или способ удаления посторонних веществ и методы очистки (отбора) растительных материалов до помещения растительного сырья на хранение или до начала производства.
12 Инструкции по приготовлению должны содержать подробное описание растворителей, времени и температуры экстракции, стадий концентрации и методов работы.
13 Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб должен проводить специально обученный персонал с соблюдением особой предосторожности. Подлинность каждой серии продукции должна быть подтверждена отдельным документом.
14 Следует сохранять контрольные образцы растительного материала, особенно, если растительное сырье не описано в нормативных документах*. При изготовлении порошков следует сохранять образцы неразмолотого растительного материала.
15 Персонал, выполняющий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными средствами из растительного сырья для проведения испытаний поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявления роста колоний грибов, заражения паразитами, неоднородности и т.п. в полученном сырье.
16 Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с нормативной документацией **.
________________
* В правилах GMP ЕС указано "если оно не описано в Европейской Фармакопее и Фармакопее страны - члена ЕС.
** В правилах GMP ЕС указано на необходимость соответствия Европейскому руководству по качеству и спецификациям на лекарственные средства из растительного сырья и традиционные лекарственные средства из растительного сырья и, при необходимости, Европейской Фармакопее.
Отбор проб является важной операцией, при которой берется только малая часть материалов, предназначенных для производства всей серии продукции. Непредставительная проба не позволяет дать гарантированное заключение о качестве всей серии. Правильный отбор проб является одним из основных компонентов системы обеспечения качества,
Примечание - Порядок отбора проб приведен в 6.11 - 6.14 настоящего стандарта. В настоящем приложении приведены дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.
1 Персонал, занимающийся отбором проб, должен проходить начальное и систематическое повторное обучение по вопросам отбора проб. Программы обучения должны включать в себя:
- порядок отбора проб;
- письменные инструкции по отбору проб;
- методы и оборудование, используемые при отборе проб;
- методы предотвращения перекрестного загрязнения;
- меры предосторожности при работе с нестабильными и/или стерильными веществами;
- оценку внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;
- порядок документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств.
2 Подлинность всей серии исходных материалов может быть гарантирована только при взятии проб из всех упаковок и проведении теста на подлинность каждой пробы. Допускается отбор проб из части упаковок при наличии аттестованной методики, исключающей возможность неправильной маркировки каждой упаковки с исходными материалами.
3 При аттестации такой методики следует учитывать:
- данные о производителе и поставщике, а также уровень выполнения ими требований настоящего стандарта;
- систему обеспечения качества предприятия - производителя исходных материалов;
- условия производства и контроля исходных материалов;
- характер и свойства исходных материалов, а также получаемой из них продукции.
По этим данным можно аттестовать методику, допускающую отбор проб не из каждой упаковки с исходными материалами при выполнении следующих условий:
- исходные материалы поступают от одного производителя или с одного предприятия;
- исходные материалы поступают непосредственно от производителя или в опечатанной производителем упаковке, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, а аудит его системы обеспечения качества регулярно проводится покупателем (производителем лекарственных средств) или официальна уполномоченным лицом.
Методику нельзя аттестовать в следующих случаях:
- исходные материалы поступают от посредников и производитель неизвестен или не прошел аудит;
- исходные материалы используются для производства парентеральной продукции.
4 Качество серии исходных материалов может быть оценено путем отбора репрезентативной пробы и проведения испытаний. Для этой цели могут использоваться пробы, взятые для проведения теста на подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов, которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с учетом вида материала, данных о поставщике, а также его однородности.
5 При составлении плана отбора проб упаковочных материалов необходимо принимать во внимание их количество, требуемое качество, характер материалов (например, первичные упаковочные материалы и/или печатные упаковочные материалы), методы производства, а также информацию о системе обеспечения качества у производителя упаковочных материалов, полученную при проведении аудита. Количество отбираемых проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб.
В процессе производства жидкостей, кремов и мазей следует принимать особые меры предосторожности из-за их предрасположенности к микробному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения.
1 Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.
2 Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие недоступных зон и тупиков, в которых могут концентрироваться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов,
3 По возможности, не следует использовать оборудование из стекла. Как правило, детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.
4 Должны быть установлены требования к химическому и микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, и обеспечен контроль выполнения этих требований. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по аттестованной методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.
5 Качество материалов, получаемых в цистернах, следует проверять до их перемещения в емкости для хранения.
6 Следует контролировать передачу материалов по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.
7 В помещениях, где содержится открытая продукция или чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, из картонных или деревянных поддонов).
8 Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность (гомогенность) смесей, суспензий и т.п. Процесс перемешивания и наполнения подлежит аттестации (испытаниям). Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.
9 Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения.
Производство аэрозолей для ингаляций, наполняемых в баллоны, снабженных дозирующими клапанами и находящихся под давлением, обладает характерными особенностями и к нему предъявляются специальные требования. Условия производства должны обеспечивать максимальную защиту продукта от загрязнения микроорганизмами и частицами. Особое значение имеет качество деталей клапанов, а в случае суспензий - их однородность.
