37 Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, следует проводить контроль целостности мембранных фильтров, принимая во внимание необходимость обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров.
38 Учитывая радиационную активность готового продукта, допускается наносить маркировку на первичную упаковку до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов.
39 Некоторые радиофармацевтические препараты могут быть вылущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.
Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических препаратов может быть выполнено в два и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме:
a) разрешение на выпуск оформляют после оценки протокола на серию, в котором должны быть отражены условия производства и результаты аналитического контроля; препарат до отправки в клинику имеет статус "в карантине";
b) получение разрешения на выпуск от уполномоченного лица после проведения оценки окончательных результатов аналитического контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые должны быть оформлены документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования препарата, то уполномоченному лицу следует оформить разрешение на выпуск препарата условно до его использования и окончательно оформить разрешение на выпуск препарата после получения всех результатов контроля.
40 Большинство радиофармацевтических препаратов используются в течение короткого периода времени. Срок годности препарата должен быть четко указан.
41 Препараты, содержащие радиоактивные изотопы с большим периодом полураспада, следует контролировать на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск уполномоченным лицом.
42 Контроль проб может быть проведен не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, должны быть проведены как можно быстрее.
43 Порядок оценки продукции и результатов контроля, которую следует провести до выпуска продукции, должен быть изложен в специальной инструкции.
44 Продукция, не соответствующая установленным требованиям, должна быть отклонена.
Если предусмотрена переработка материала, то она должна выполняться по инструкции. Готовая продукция должна соответствовать установленным требованиям, что должно быть подтверждено до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами.
45 В специальной инструкции должен быть определен порядок действий уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи должны быть расследованы с разработкой плана мероприятий по их предупреждению и документальным оформлением.
46 При необходимости следует информировать ответственный персонал лечебного учреждения. Это следует выполнять в порядке, обеспечивающем прослеживаемость всех действий.
47 Должен быть разработан порядок контроля исходных материалов. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходные и упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов должны приобретаться только у утвержденных поставщиков.
48 Из каждой серии нерасфасованной продукции должны быть отобраны пробы (контрольные и архивные образцы), которые должны храниться не менее шести месяцев после истечения срока годности готовой продукции, если иное не установлено при проведении анализа рисков.
49 Пробы исходных материалов, за исключением растворителей, газов и воды, используемой в производстве, должны храниться не менее двух лет после выпуска продукции. Этот срок может быть сокращен, если в спецификации на материал указан более короткий период стабильности.
50 Соглашением с компетентными органами может быть определен другой порядок отбора проб (контрольных и архивных образцов) исходных материалов, продукции, изготовленной по индивидуальному заказу или в малых количествах, или если их хранение может вызвать особые трудности.
51 Допускается реализация готовой продукции до получения результатов испытаний, если сам процесс реализации находится под контролем и препарат не будет использован до получения результатов испытаний и их оценки ответственным лицом.
приготовление (preparation); Приготовление радиомеченного набора радионуклидом, эллюированным из генераторов или радиоактивными предшественниками в лечебном учреждении. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники должны быть зарегистрированы в установленном порядке, а предприятия-производители должны иметь лицензию на выпуск данной продукции.
производство (manufacturing): Изготовление, контроль качества, выпуск и доставка радиофармацевтических препаратов, полученных из активной субстанции и других исходных материалов.
горячая камера (Hot-cell): Защищенное (экранированное) рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами. Горячая камера не обязательно должна быть изолятором.
уполномоченное лицо (Qualified Person): См. приложение 16 к настоящему стандарту.
Настоящее приложение относится ко всем лекарственным средствам для животных, за исключением иммунных лекарственных средств (производство которых рассматривается в приложении 5 к настоящему стандарту) и лекарственных кормов.
В настоящем приложении использованы следующие термины:
лекарственные корма (medicated feeding stuff): Любая смесь лекарственных средств для животных и кормов, выпускаемая в готовом виде, предназначенная для кормления животных без дальнейшей обработки, которая рассматривается как лекарственное средство благодаря своим лечебным или профилактическим свойствам.
добавки к лекарственным кормам (премиксы) (pre-mix): Любые лекарственные средства для животных, приготовленные заранее для последующего использования в производстве лекарственных кормов.
1 Производство добавок к лекарственным кормам требует использования большого количества растительных материалов, привлекающих насекомых и грызунов. Помещения для производства добавок следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму опасность проникания насекомых и грызунов (Часть I, 3.4). С целью борьбы с ними следует проводить регулярную обработку помещений.
2 Из-за большого объема пыли, образующегося при производстве нерасфасованных веществ для добавок, особое внимание необходимо уделять мерам по облегчению очистки помещений и предотвращению перекрестного загрязнения (Часть I, 3.14), например, применением герметичных транспортеров и пылепоглотителей. Наряду с использованием такого оборудования следует проводить тщательную и регулярную очистку производственных помещений.
3 Следует обеспечить единообразие выполнения (от серии к серии) стадий технологического процесса, которые оказывают существенное отрицательное влияние на стабильность активных веществ (например, использование пара при производстве гранул).
4 Производство добавок целесообразно организовывать в специализированных зонах, вынесенных за пределы основных производственных помещений. В противном случае эти специализированные помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность загрязнения других производственных зон была минимальной.
5 Несмотря на ограничение, указанное в Части I, 3.6 настоящего стандарта, препараты против эктопаразитов, предназначенные для наружного применения, относящиеся к лекарственным средствам для животных и включенные в лицензию на производство, могут производиться и наполняться в зонах, предназначенных для изготовления пестицидов, по принципу разделенных во времени циклов производства. Такие зоны не предназначены для производства других видов лекарственных средств для животных.
6 Для предотвращения перекрестного загрязнения следует использовать аттестованные методы очистки. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения препаратов для животных в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
7 Использование пенициллинов в ветеринарии не представляет такого риска с точки зрения гиперсенсибилизации животных, как в случае их использования человеком. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами (например, ионофорными антибиотиками для лошадей). Такие препараты рекомендуется производить в специально предназначенных изолированных помещениях (Часть I, 3.6), но эта рекомендация может не распространяться на случаи, когда помещения предназначены только для производства лекарственных средств для животных. Однако необходимо принять все необходимые меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению безопасности персонала в соответствии с требованиями настоящего стандарта. При использовании общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по принципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться аттестованными методиками деконтаминации и очистки.
8 В связи с большими объемами окончательных упаковок некоторых лекарственных средств для животных (в частности, добавок) производителю может оказаться неудобным хранить образцы каждой серии продукции в их окончательной упаковке. Однако производитель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
9 В любых случаях упаковка для хранения архивных образцов должна быть изготовлена из того же материала, что и маркированная первичная упаковка, в которой этот продукт реализуется на рынке.
10 Лекарственные средства для животных, подлежащие финишной стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса, чем это требуется в приложении 1 (если решение об этом принято в установленном порядке), однако тип зоны помещений должен быть не ниже D.
Производство иммунных лекарственных средств для животных имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при организации системы обеспечения качества.
Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства (стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и т.п.) необходима тщательная защита продукции от прямого и перекрестного загрязнений. Большое внимание следует уделять защите окружающей среды, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать работающий персонал.
С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств, характерной для иммунных препаратов, и относительно низкой эффективности проводимых испытаний (в частности, при контроле качества готовой продукции), система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. При производстве иммунных лекарственных средств для животных особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, изложенных в части I настоящего стандарта и данном приложении. Следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в ходе контроля различных аспектов производства (оборудование, помещения, продукция и т.п.) на соответствие требованиям настоящего стандарта. Решения и действия, предпринятые на основании этой оценки, должны быть оформлены документально.
1 Все сотрудники (включая персонал, занимающийся очисткой и обслуживанием), работающие в зонах производства иммунной продукции, должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии и дополнительное обучение в соответствии со спецификой производимой продукции.
2 Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или некоторым): бактериологии, биологии, биометрии, химии, иммунологии, медицине паразитологии, фармации, фармакологии, вирусологии и ветеринарии, а также необходимые знания по защите окружающей среды.
3 Персонал должен быть защищен от возможного заражения микроорганизмами, используемыми в производстве. При использовании микроорганизмов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими микроорганизмами или экспериментальными животными.
В случае необходимости персоналу должны быть сделаны прививки соответствующими вакцинами, и он должен проходить медицинское обследование.
4 Необходимо принимать соответствующие меры против переноса микроорганизмов людьми за пределы производственной зоны, В зависимости от вида микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны.
