6.26 Программа последующих испытаний стабильности должна быть оформлена в документальном виде согласно общим правилам раздела 4, части I, а результаты работы оформлены в виде отчета. Оборудование, используемое для последующих испытаний стабильности (в т.ч. камеры для контроля стабильности), должно быть аттестовано и обслуживаться в соответствии с общими правилами раздела 3, части I и приложения 15.
6.27 Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности должен включать в себя весь период до истечения срока годности продукции и содержать следующие данные (но не ограничиваться ими):
- номера серий для различных показателей эффективности и размеров серий, если требуется;
- данные о физических, химических, микробиологических и биологических методах испытаний;
- критерии приемлемости;
- ссылки на методы испытаний;
- описание упаковки и системы укупоривания;
- периодичность испытаний (даты);
- описание условий хранения (следует использовать стандартные условия ICH* при длительных испытаниях, соответствующих данным маркировки);
- другие показатели, относящиеся к данному лекарственному средству.
* ICH - International Conference for Harmonization (Международная конференция по гармонизации). Здесь и далее по тексту.
6.28 Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности может отличаться от отчета о первоначальном длительном испытании стабильности, прилагаемому к досье на продукт. Эти отличия должны быть указаны в отчете (например, периодичность контроля или проведение его в соответствии с рекомендациями ICH).
6.29 Число серий и периодичность испытаний должны обеспечивать достаточный объем данных для проведения анализа тенденций изменения. Если не указано иное, то в программу испытаний стабильности следует включить не менее одной серии произведенной продукции за год для каждого значения эффективности и вида первичной упаковки (если они различаются). Исключением являются случаи, когда в течение года данный продукт не выпускался. Для продуктов, последующие испытания стабильности которых требуют использования животных и не существует альтернативного аттестованного метода, периодичность контроля может быть установлена с использованием анализа рисков. При наличии в отчете обоснования может использоваться принцип вынесения за скобки и построения матриц.
6.30 В некоторых случаях в последующие испытания стабильности следует включать дополнительные серии. Например, последующие испытания стабильности следует проводить после любых существенных изменений или существенных отклонений в технологическом процессе или упаковке. Это же относится и к любым операциям по повторной обработке, переработке или регенерации.
6.31 Результаты последующих испытаний стабильности должны быть доступны руководящим работникам, особенно уполномоченному лицу (лицам). Если последующие испытания стабильности проводят не на месте производства нерасфасованной или готовой продукции, то между участвующими сторонами должно быть оформлено письменное соглашение. Результаты последующих испытаний стабильности должны находиться на месте производства для представления надзорным органам.
6.32 Следует анализировать случаи выхода за пределы спецификации и существенные необычные тенденции. Любой подтвержденный выход за пределы спецификации или существенные негативные тенденции должны доводиться до сведения надзорных органов. Возможные решения в отношении выпущенных на рынок серий продукции следует принимать в соответствии с разделом 8, часть I по согласованию с надзорными органами.
6.33 Следует документально оформлять и дополнять заключения по всем полученным данным, включая промежуточные выводы. Указанное заключение следует периодически рассматривать.
Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выполнения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между заказчиком и исполнителем должен быть оформлен в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Контракт должен устанавливать порядок действий и ответственность уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.
Примечание - Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей за выполнение требований настоящего стандарта.
Общие положения
7.1 Контракт должен быть оформлен в письменном виде и должен включать в себя перечень производственных операций и/или анализов, выполняемых на основании положений контракта, и проводимых технических мероприятий.
7.2 Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, в т.ч. с учетом предложенных изменений технического или другого характера, должно соответствовать требованиям нормативных документов на производство и требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства.
Заказчик
7.3 Заказчик несет ответственность за оценку компетентности исполнителя и его способность выполнить контракт надлежащим образом, а также за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего стандарта.
7.4 Заказчик предоставляет исполнителю информацию, необходимую для выполнения предусмотренных в контракте работ в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации лекарственного средства, нормативных документов и национального законодательства. Заказчик должен убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продуктов.
7.5 Заказчик должен убедиться в том, что вся готовая продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют спецификациям, а разрешение на реализацию этой продукции выдано уполномоченным лицом.
Исполнитель
7.6 Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта. Контракт на производство может выполнять исполнитель, имеющий разрешение на производство лекарственных средств.
7.7 Исполнитель должен гарантировать пригодность получаемых им материалов и продукции для использования по назначению.
7.8 Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику в соответствии с положениями контракта.
7.9 Исполнитель не должен предпринимать действия, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произведенной и/или проанализированной им в соответствии с положениями контракта.
Контракт
7.10 Контракт заключается между заказчиком и исполнителем. В контракте должна быть указана ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области технологии производства лекарственных средств, проведения анализов и требований настоящего стандарта. Все соглашения по производству и проведению анализов должны быть согласованы обеими сторонами и должны соответствовать требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства.
7.11 В контракте должно быть указано, каким образом уполномоченное лицо, ответственное за выпуск серии продукции для реализации, обеспечивает гарантию того, что каждая серия продукции была изготовлена и прошла контроль в соответствии с требованиями нормативной документации и требованиями, установленными при регистрации лекарственного средства.
7.12 В контракте должны быть указаны лица, ответственные за закупку, проведение испытаний и выдачу разрешений на использование материалов, производство, контроль качества (в т.ч. внутрипроизводственный контроль), отбор проб и проведение анализов. В контракте на проведение анализа должно быть указано, обязан ли исполнитель отбирать пробы в помещениях производителя продукции.
7.13 Протоколы производства, анализов и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика или должны быть ему доступны. Перечень документов, относящихся к оценке качества продукции и связанных с рекламациями или возникновением сомнений в качестве продукции, должен быть определен заказчиком в инструкциях по отклонению (отзыву) продукции. Эти документы должны быть доступны для заказчика.
7.14 В контракте должно быть предусмотрено право заказчика на посещение производства исполнителя,
7.15 При заключении контракта на проведение анализов возможно инспектирование исполнителя надзорными органами.
Общие положения
Все рекламации и информация, касающиеся продукции с предполагаемыми нарушениями качества, должны быть тщательно проанализированы в соответствии с инструкциями. На предприятии должна быть создана система быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества.
Рекламации
8.1 На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в своем распоряжении необходимый персонал, ответственный за рассмотрение рекламаций и принятие решений. Если этот сотрудник не является уполномоченным лицом, то данное лицо должно быть поставлено в известность обо всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции.
8.2 Действия по рассмотрению рекламаций на предположительно некачественную продукцию и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в соответствующей инструкции.
8.3 Следует проводить тщательное расследование рекламаций и документально оформлять его с описанием деталей претензии на качество продукции. К этой работе обычно следует привлекать лицо, ответственное за контроль качества продукции.
8.4 Если обнаружено или подозревается несоответствие качества какой-либо серии продукции установленным требованиям, следует принять решение о проверке аналогичных серий. В частности, проверке могут быть подвергнуты другие серии, содержащие переработанный продукт из этой серии.
8.5 Решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.
8.6 Протоколы рекламаций следует регулярно рассматривать и анализировать с целью выявления специфических и повторяющихся факторов, требующих особого внимания и которые могут привести к отзыву продукции.
8.7 Особое внимание следует уделять оценке того, является ли причиной отзыва фальсификация продукции.
8.8 При ошибках в производстве, ухудшении качества продукции, обнаружении фальсификации или других серьезных проблемах с качеством, в отношении которых предпринимаются корректирующие действия, производитель обязан известить соответствующие компетентные органы.
Отзыв продукции
8.9 На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в своем распоряжении необходимый персонал, ответственный за своевременный отзыв продукции с рынка. Как правило, этот сотрудник должен быть независимым от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является уполномоченным лицом, то данное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзыва продукции.
8.10 Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован инструкцией, которую следует регулярно проверять и пересматривать.
8.11 Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время.
8.12 Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о принятии решения об отзыве продукции в связи с подозрением или обнаружением несоответствия ее качества.
8.13 Документация по отгрузке продукции должна быть доступной для лица (лиц), ответственного(ых) за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.
8.14 На отозванной продукции должна быть соответствующая маркировка. Отозванную продукцию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или утилизации.
8.15 Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена документально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.
8.16 Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.
Общие положения
Самоинспекция (внутренний аудит) должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков.
9.1 С целью обеспечения качества продукции вопросы, связанные с работой персонала, помещениями, оборудованием, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведению самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой.
9.2 Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным сотрудником(ами), состоящим(ими) в штате предприятия. Может быть полезным проведение независимого аудита экспертами сторонних организаций.
9.3 Результаты самоинспекций должны быть оформлены документально. Протоколы, составленные по результатам самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, предпринимаемые по результатам проведенной самоинспекции, следует оформлять документально.
