19 При существенных изменениях лекарственного средства объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть доступным для демонстрации того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного средства.
20 Срок годности препарата сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быть таким же для переупакованного в другую упаковку препарата, поскольку при этом может быть не обеспечен эквивалентный уровень защиты или нарушена совместимость с продуктом. Поэтому спонсор (или лицо, действующее от его имени) обязан определить соответствующий срок годности (с учетом вида препарата, характеристик упаковки и условий хранения). Новый срок годности должен быть обоснован и не может превышать указанный на первоначальной упаковке. Этот срок должен быть совместим со сроком хранения и длительностью клинических исследований.
21 При применении кодирования (маскирования) должна существовать система, гарантирующая маскировку и ее поддерживание. В то же время эта система должна позволять идентифицировать, при необходимости, кодированный ("слепой") препарат, в том числе номера серий до маскирования. Следует предусмотреть возможность быстрого снятия маскировки в экстренных случаях.
22 В инструкциях должны быть четко описаны все операции (формирование, распространение, обращение и хранение) с любым кодом рандомизации, используемым для упакованных лекарственных средств для клинических исследований, а также методы снятия кода. Следует ввести соответствующую документацию.
23 При упаковывании лекарственного средства для исследований может оказаться необходимым одновременное обращение с различными продуктами на одной и той же упаковочной линии. Риск перепутывания продуктов должен быть сведен к минимуму за счет применения специальных методов работы и/или специализированного оборудования и обучения персонала.
24 Операции по упаковке и маркировке лекарственных средств для исследований могут быть более сложными и подверженными ошибкам (которые труднее выявлять), чем при производстве для реализации, особенно при кодировании продуктов с похожим внешним видом. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет ведения баланса (сопоставления) этикеток, очистки линии, внутрипроизводственного контроля специально подготовленным персоналом.
25 Упаковка должна гарантировать сохранность лекарственного средства в требуемом состоянии при транспортировании и хранении в промежуточных пунктах. Вторичная упаковка должна быть такой, чтобы было сразу заметно любое нарушение ее целостности при транспортировании.
26 В таблице приведены требования, содержащиеся в пунктах 26 - 30 настоящего приложения. Маркировка должна обеспечивать защиту субъекта исследований, возможность прослеживания и идентификации препарата и испытания и способствовать правильному применению лекарственного средства для исследований *. Маркировка должна содержать следующую информацию, если не обосновано ее отсутствие (например, при наличии централизованной электронной системы рандомизированного кодирования):
* Эти требования установлены ст. 15 Директивы 2003/94/EC.
a) наименование (имя), адрес и телефон спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя, работающих по контракту (основной контакт для получения информации о препарате, клинических исследованиях и для экстренного декодирования);
b) лекарственную форму, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование/шифр лекарственного средства и его активность/эффективность;
c) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и при необходимости номер посещения;
f) фамилию и инициалы исследователя (если не указано в перечислениях а) или d));
g) инструкции по применению (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш, либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического исследования или лица, которое вводит препарат);
h) Надпись "Только для клинических исследований" или аналогичная формулировка;
i) условия хранения;
j) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать препарат, срок годности или дата повторного контроля);
k) надпись "Хранить в недоступном для детей месте" за исключением случаев, когда препарат предназначен для использования только в условиях стационара.
27 Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно препарата, клинического исследования и срочного декодирования могут быть не указаны на этикетке, если субъекту исследования предоставлены листок-вкладыш или карточка, на которой указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе постоянно.
28 Данные должны быть приведены на официальном языке (языках) страны, где будет применяться лекарственное средство для исследований. Данные, приведенные в пункте 26 данного приложения, должны находиться как на первичной, так и на вторичной упаковке (данные могут быть не указаны на первичной упаковке в случаях, указанных в пунктах 29 и 30 настоящего приложения). Требования к информации, приводимой на первичной и вторичной упаковках, приведены в таблице 13.1. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках.
29 Если препарат подготовлен для субъекта исследований или лица, которое вводит препарат, то первичную и вторичную упаковки следует оставлять вместе, и при этом на вторичной упаковке должны содержаться данные, приведенные в пункте 26 настоящего приложения. На этикетке первичной упаковки (или любого укупоренного дозирующего устройства, содержащего первичную упаковку) необходимо указать следующую информацию:
a) наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, работающих по контракту;
b) лекарственную форму, способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения), количество дозированных единиц и в случае проведения открытого исследования, наименование/шифр лекарственного средства, а также активность/эффективность;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического исследования и, при необходимости, номер его посещения.
30 Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер, например ампулы, на которых не могут быть размещены данные, приведенные в пункте 26 настоящего приложения, должна быть предусмотрена вторичная упаковка с этикеткой, содержащей эти данные. Однако на первичной упаковке должны быть указаны:
a) наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, работающих по контракту;
b) способ введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения) и в случае проведения открытых исследований, наименование/шифр лекарственного средства, а также активность/эффективность;
c) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операции по упаковке;
d) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;
e) идентификационный номер/лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходимости номер его посещения.
31 Для пояснения указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережение и/или инструкции по обращению с препаратом,
32 В некоторых случаях* при проведении клинических исследований на первичной упаковке дополнительна должны быть приведены следующие данные (так, чтобы они не закрывали первоначальную этикетку):
I - наименование (имя) спонсора, исследовательского учреждения или исследователя, с которым заключен контракт;
II - номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать медицинское учреждение, исследователя и субъекта исследований.
* Эти случаи указаны в статье 14 Директивы 2001/20/ЕС и относятся к ситуациям, когда:
- нет необходимости в раздельных процессах производства или упаковки;
- при исследовании используются лекарственные средства, зарегистрированные, произведенные или импортированные в соответствии с действующим законодательством;
- в исследованиях принимают участие пациенты с теми заболеваниями, которые соответствуют показаниям к применению, указанным в инструкции по применению, утвержденной при регистрации лекарственного средства.
33 Если необходимо изменить дату использования лекарственного средства, следует нанести на упаковку дополнительную этикетку. На дополнительной этикетке должна быть указана новая дата, до которой следует использовать препарат, а также повторно указан номер серии. Дополнительную этикетку можно наклеивать поверх старой даты использования, но она не должна закрывать исходный номер серии, что связано с контролем качества. Эту операцию можно осуществлять на производственном участке, который имеет на это право. При необходимости это может осуществляться в исследовательском учреждении фармацевтом, проводящим клинические испытания либо под его наблюдением, а также другим медицинским работником в соответствии с требованиями действующего законодательства. Если это невозможно, операцию может осуществлять лицо, которое прошло соответствующее обучение. Операцию следует осуществлять согласно принципам GMP в соответствии со специальными и стандартными методиками и, при необходимости, по контракту; операцию должно контролировать второе лицо. Дополнительное этикетирование следует тщательным образом документировать как в документах клинических исследований, так и в протоколах серии.
34 Поскольку процессы могут быть нестандартными или не в полной мере аттестованными, возрастает значение испытаний для обеспечения гарантии того, что каждая серия продукции соответствует спецификации на нее.
35 Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье на лекарственное средство и согласно информации, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований *. Следует проводить проверку эффективности кодирования и результаты ее оформлять документально.
* Эти требования установлены в ст. 9(2) Директивы 2001/20/ЕС.
36 Необходимо хранить образцы каждой серии лекарственного средства для исследований, в том числе кодированного препарата, на протяжении не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, при проведении которого была использована эта серия *.
* В ЕС эти требования установлены в ст. 9 Директивы 2003/94/ЕС.
37 Следует уделить внимание хранению образцов для каждого цикла упаковки/периода испытания до тех пор, пока не будет составлен отчет о клинических исследованиях, чтобы обеспечить возможность подтверждения идентичности препарата при расследовании в случае противоречивых результатов исследований.
38 Не допускается выдача разрешения на выпуск лекарственных средств для исследований (см. пункт 43 настоящего приложения) до тех пор, пока уполномоченное лицо не удостоверит выполнение установленных требований и требований данного приложения * (см. пункт 39 настоящего приложения). Уполномоченное лицо должно учитывать факторы, приведенные в пункте 40 настоящего приложения.
* В ЕС требования к выдаче разрешения на выпуск лекарственных средств, предназначенных для исследований, уполномоченным лицом изложены в статье 13.3 Директивы 2001/20/ЕС.
39 На выполнение уполномоченным лицом своих обязанностей в отношении лекарственных средств для исследований влияют разные факторы.
В большинстве случаев необходимо учитывать следующее (таблица 13.2):
a) препарат произведен в Российской Федерации, но не зарегистрирован в Российской Федерации: необходимо указать, что лекарственные средства для исследований произведены и проверены в соответствии с требованиями GMP, изложенными в настоящем стандарте, досье на лекарственное средство и информацией, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинических исследований *;
* См. статью 13.3, перечисление а) Директивы 2001/20/ЕС.
b) препарат находится на рынке Российской Федерации, поставляется производителем или дистрибьютором, который имеет на то право, и зарегистрирован в Российской Федерации независимо от того, где производится препарат. Его обязанности указаны выше, но объем представленных данных может быть ограничен подтверждением того, что препараты соответствуют уведомлению/запросу на разрешение проведения клинических исследований и любой последующей обработки с целью кодирования, специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на лекарственное средство также может быть ограниченным по объему (см. пункт 9 данного приложения);
c) препарат ввезен из другой страны: необходимо указать, что он произведен и проверен в соответствии с требованиями GMP (как минимум, эквивалентными изложенным в настоящем стандарте), досье на лекарственное средство и информацией, предоставленной спонсором компетентному органу при запросе разрешения на проведение клинического исследования *. Если лекарственные средства для исследований ввезены из другой страны и являются объектом соглашения, принятого между Российской Федерацией и этой страной, например таким, как соглашение о взаимном признании, любое подобное соглашение предусматривает применение эквивалентных стандартов GMP в отношении этого препарата. При отсутствии соглашения о взаимном признании уполномоченное лицо на основе информации о системе качества производителя должно установить, что применяются эквивалентные стандарты GMP. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае уполномоченное лицо может выполнить оценку соответствия на основании документации, предоставленной производителем из другой страны (см. пункт 40 данного приложения);
