---

Часть II
Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС), используемым в качестве исходных материалов

1 Введение

1.1 Цель

1.2 Область применения

2 Обеспечение качества

2.1 Общие положения

2.2 Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества

2.3 Функции и ответственность производственных подразделений

2.4 Внутренние аудиты (самоинспекции)

2.5 Анализ качества продукции

3 Персонал

3.1 Квалификация персонала

3.2 Гигиена персонала

3.3 Консультанты

4 Здания, помещения и инженерные системы

4.1 Проектирование и строительство

4.2 Инженерные системы

4.3 Подготовка воды

4.4 Разделение зон

4.5 Освещение

4.6 Стоки и отходы

4.7 Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание

5 Технологическое оборудование

5.1 Требования к конструкции и монтажу

5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования

5.3 Калибровка (поверка)

5.4 Системы с компьютерным управлением и контролем

6 Документация и протоколы

6.1 Система документации и спецификации

6.2 Протокол очистки и использования оборудования

6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы для АФС

6.4 Промышленные регламенты

6.5 Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)

6.6 Протоколы лабораторного контроля

6.7 Рассмотрение протоколов на серию продукции

7 Работа с материалами

7.1 Общий контроль

7.2 Приемка и карантин

7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов

7.4 Хранение

7.5 Повторный контроль

8 Технологический процесс и внутрипроизводственный контроль

8.1 Технологические операции

8.2 Ограничения на время выполнения операций

8.3 Внутрипроизводственный отбор проб и контроль

8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС

8.5 Контроль загрязнений

9 Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов

9.1 Общие положения

9.2 Упаковочные материалы

9.3 Выпуск и контроль печатных материалов

9.4 Операции по упаковке и маркировке

10 Хранение и реализация

10.1 Хранение на складе

10.2 Реализация

11 Лабораторный контроль

11.1 Общий контроль

11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС

11.3 Аттестация аналитических методик (см. раздел 12)

11.4 Аналитические паспорта

11.5 Контроль стабильности АФС

11.6 Срок годности и дата повторного контроля

11.7 Архивные образцы

12 Аттестация (испытания)

12.1 Политика проведения аттестации (испытаний)

12.2 Документация по аттестации (испытаниям)

12.3 Этапы аттестации (испытаний)

12.4 Аттестация (испытания) процесса

12.5 Программа аттестации (испытаний) процесса

12.6 Периодическая оценка аттестованных (испытанных) систем и процессов

12.7 Аттестация методов очистки

12.8 Аттестация аналитических методов

13 Контроль изменений

14 Отклонение и переработка материалов

14.1 Отклонение

14.2 Повторная обработка

14.3 Переработка

14.4 Регенерация материалов и растворителей

14.5 Возврат

15 Рекламации и отзывы

16 Работа по контракту (в т.ч. проведение анализов)

17 Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка

17.1 Область применения

17.2 Прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС

17.3 Обеспечение качества

17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС

17.5 Стабильность

17.6 Передача информации

17.7 Работа с рекламациями и отзывами

17.8 Работа с возвратами

18 АФС, производимые путем культивирования клеток (ферментации)

18.1 Общие положения

18.2 Поддерживание банков клеток и ведение протоколов

18.3 Культивирование клеток (ферментация)

18.4 Сбор, выделение и очистка

18.5 Удаление вирусов (стадии инактивации)

19 АФС, предназначенные для проведения клинических исследований

19.1 Общие положения

19.2 Качество

19.3 Оборудование

19.4 Контроль исходных материалов

19.5 Производство

19.6 Аттестация (испытания)

19.7 Изменения

19.8 Лабораторный контроль

19.9 Документация

20 Термины и определения

1 Введение

1.1 Цель

Данная часть стандарта является руководством по применению правил GMP к производству активных фармацевтических субстанций (АФС) с целью обеспечения гарантии их качества и соответствия требованиям к чистоте.

Термин "производство" включает в себя все виды операций с АФС: приемку исходного сырья, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Понятия "должен", "следует", применяемые в настоящем руководстве, указывают на рекомендации, выполнение которых предполагается, за исключением случаев, когда их выполнить невозможно или они могут быть заменены альтернативными действиями, по крайней мере, с эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции.

Стандарт не затрагивает вопросов безопасности персонала, занятого в производстве, и требований по защите окружающей среды. Производитель несет ответственность за безопасность персонала и окружающей среды в соответствии с законодательством.

Стандарт не устанавливает требований, предъявляемых при регистрации (подаче заявки на регистрацию) АФС, и не заменяет требований Фармакопеи, не затрагивает полномочий соответствующих органов по установлению специфических требований к АФС для выдачи разрешения на реализацию/производство или применение лекарственных средств. Следует выполнять все требования, установленные при государственной регистрации АФС.

1.2 Область применения

Стандарт устанавливает требования к производству АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных (медицинских препаратах). К производству стерильных АФС оно применимо только до стадии стерилизации. Стандарт не распространяется на процессы стерилизации и производство стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы следует проводить в соответствии с требованиями настоящего стандарта (в т.ч. приведенными в приложении 1) и других нормативных документов.

В случае производства средств против эктопаразитов могут использоваться другие нормативные документы.

Стандарт не распространяется на производство цельных клеток, цельной крови и плазмы, производных крови и плазмы (фракционирование плазмы), но распространяется на производство АФС, получаемых с использованием крови или плазмы в качестве исходного сырья. На производство клеточных субстратов (млекопитающих, растений, насекомых или бактерий, тканей или органов животных, в т.ч. трансгенных животных) и ранние стадии производства могут распространяться требования настоящего стандарта, выходящие за рамки данной части стандарта. Стандарт не распространяется на производство нерасфасованных лекарственных средств, но распространяется на активные фармацевтические субстанции, относящиеся к приложениям 2 - 7 настоящего, стандарта.

Раздел 19 стандарта содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований (исследовательских лекарственных средств).

Исходный материал для производства АФС - сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков, или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

Производитель АФС должен определить и документально оформить стадию, с которой должно начинаться производство АФС из исходного сырья. Для процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на которых исходный материал, как правило, вводится в технологический процесс.

Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и/или стадии производства АФС действуют правила данной части стандарта. Они включают в себя требования к аттестации (испытаниям) критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор стадий технологического процесса для проведения аттестации (испытаний) не обязательно означает, что эти стадии являются критическими для качества АФС.

Требования настоящей части распространяются, как правило, на стадии, выделенные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Таблица 1 - Применение стандарта для производства АФС

Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС в технологический процесс,

Термин " активная фармацевтическая субстанция" может использоваться наряду с термином "активная субстанция". Термины и определения, приведенные в разделе 20 части II относятся только к этой части. Ряд терминов определен в части I и должен использоваться в том же смысле.

2 Обеспечение качества

2.1 Общие положения

2.10 Ответственность за качество выпускаемого продукта несет весь персонал предприятия-производителя.

2.11 На каждом предприятии следует разработать, документально оформить и внедрите систему обеспечения качества, которая предусматривает активное участие в ней руководителей предприятия и всего персонала, занятого в производстве.

2.12 Система обеспечения качества охватывает организационную структуру, инструкции, методики, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям к качеству и чистоте. Деятельность, связанная с обеспечением качества, должна быть четко определена и документально оформлена.

2.13 Подразделения (отделы, службы), ответственные за обеспечение и контроль качества, должны быть независимыми от производства. Эти функции могут выполнять отдельные подразделения по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо (группу лиц) в зависимости от объемов и структуры предприятия.

2.14 Следует определить круг лиц, ответственных за выпуск промежуточных продуктов и АФС.

2.15 Все действия по контролю качества следует оформлять документально непосредственно при их выполнении.

2.16 Любые отклонения от принятых инструкций должны быть обоснованы и оформлены документально. Критические отклонения следует расследовать с необходимым документальным оформлением.