Таблица 10.2
Оценка опасности и прогноз пороговой дозы веществ
по результатам подострого опыта
|
Классы опасности |
Кумуляция по отношению DL50/ПДпэк |
Коэффициент для расчета ПДхр. по ПДпэк |
||
|
|
|
J1 |
J2 |
J3 |
|
1. Чрезвычайно опасные |
??10000 |
20 |
100 |
не прим. |
|
2. Высокоопасные |
??1000 |
5 |
10 |
100 |
|
3. Умеренно опасные |
??100 |
3 |
5 |
25 |
|
4. Малоопасные |
??10 |
2 |
3 |
10 |
11. Проведение хронического санитарно-токсикологического опыта
Хронический опыт проводится в случаях, указанных в главе 3, п. 3.2.5. Кроме того, хронический опыт проводят, если в подостром опыте выявлены новые виды эффектов, развитие которых соизмеримо с длительностью жизни, например, изменение костной системы, героэффект.
Цель хронического опыта - установить пороговую и максимальную недействующую дозы веществ при длительном воздействии на организм.
11.1. Основным ориентиром при выборе доз для хронического эксперимента является расчет ПДхр. по ПДпэк (табл. 10.2). Если же подострый эксперимент не был проведен, дозы и подопытные животные выбираются в соответствии п.п. 10.1.1, 10.1.2, 10.1.3.
11.2. Длительность опыта обычно составляет 3 месяца, но в случаях, указанных в п. 3.2.5, продлевается до 6—12 месяцев в зависимости от способности вещества к кумуляции, измененных показателей и задач исследований. Определение показателей в течение первого месяца - 2—3 раза, затем - ежемесячно.
11.3. Выбор показателей для оценки функционального состояния организма животных зависит от информации, полученной в подостром эксперименте:
• если в течение 30 дней удалось четко определить характер, механизм токсического действия веществ, то в хроническом опыте используется минимальное количество тестов, отражающих изменение наиболее чувствительных органов и систем;
• если характер токсического действия остался неясным, применяется широкий набор тестов, характеризующих функции различных органов и систем с тем, чтобы в ходе эксперимента выявить наиболее поражаемые из них.
В остальном выбор показателей для исследования проводится в соответствии с п.п. 3.2.5, 3.2.6 и 10.1.5.
Обязательным разделом является применение дополнительных нагрузок.
11.4. Изучение отдаленных эффектов и кожно-резорбтивного действия проводится согласно [1]. При наличии данных MAIR о принадлежности изучаемого вещества или веществ, близких по структуре, к канцерогенам, обоснование ПДК проводится с учетом этой особенности биологического действия.
По показаниям также определяется пороговая доза вещества по аллергенному эффекту.
11.5. Важным дополнительным разделом исследовании является изучение накопления веществ в органах, процессов метаболизма в начале и в конце интоксикации. Эти данные могут использоваться при обосновании «биологических нормативов», рекомендаций о тест-экспозициях для изучения влияния реального загрязнения окружающей среды на население, сравнительной оценки опасности вещества и продуктов трансформации и т. п.
11.6. На основании хронического эксперимента определяется пороговая доза (ПДхр.). Критерии пороговой дозы те же, что в п. 10.3, дополнительный принцип - сопоставимость результатов подострого и хронического экспериментов.
11.7. Расчет МВД хронического опыта проводится исходя из величины ПДхр. с использованием коэффициентов запаса в зависимости от выраженности кумулятивных свойств и способности вещества вызывать отдаленные эффекты по таблице 11.1. Определяется также допустимая суточная доза при пероральном поступлении (ДСД). Если вещество является летучим, легко проникающим через кожу и достаточно широко распространено в окружающей среде, МНД устанавливается в процентах от допустимой суточной дозы в соответствии с существующими методиками и рекомендациями.
Таблица 11.1
Коэффициенты запаса (Кз) для расчета МНД по величине ПД
|
Класс опасности |
К3 в зависимости от кумуляции |
Кз в зависимости от способности вызывать отдаленные эффекты |
|||
|
|
DL50/ПД |
Кз от ПД общетоксич. действия |
Zsp |
Кз от ПД по влиянию на гонады |
Кз от ПД по влиянию на эмбриогенез |
|
I. Чрезвычайно опасные вещества |
??105 |
10 |
1 |
10 |
|
|
2. Высокоопасные вещества |
105—103 |
5 |
0,1—1,0 |
5 |
10 |
|
3. Умеренно опасные вещества |
103—102 |
3 |
0,01—0,1 |
3 |
|
|
4. Малоопасные вещества |
??102 |
3 |
0,01 |
3 |
|
12. Обоснование величины ПДК (ОДУ) веществ в воде
Для обоснования величины ПДК (ОДУ) исследуемого вещества в воде сопоставляются пороговые величины по органолептическому и общесанитарному признакам вредности и максимальная недействующая концентрация по токсикологическому признаку вредности (МНК).
12.1. МНК рассчитывается из величины МНД с учетом среднего веса человека и суточного водопотребления, включающего питьевую и используемую для приготовления пищи (чая, кофе) воду, по формуле:
где
М - средняя масса взрослого человека;
V - объем суточного водопотребления;
К - обобщенный коэффициент пересчета МНК по МНД.
Средний вес взрослого человека равен 60 кг, а суточное водопотребление составляет 3 л. С учетом этих количественных соотношений, МНК рассчитывают по формуле:
МНК = МНД??20
12.2. Величина МНК сопоставляется с пороговыми концентрациями по органолептическому и общесанитарным признакам вредности, и наименьшая из них принимается в качестве ПДК (ОДУ) с указанием соответствующего (органолептического, общесанитарного, санитарно-токсикологического) признака вредности.
12.3. Если вещество относится к 3 или 4 классу стабильности и выявлено образование продуктов трансформации в большей степени, чем исходное соединение, влияющих на качество воды, то:
• при неустановленной химической природе продуктов трансформации нормируется исходное вещество и вводится поправочный коэффициент, снижающий ПДК исходного вещества во столько раз, во сколько повышается опасность продуктов трансформации по сравнению с этим веществом;
• для химически идентифицированных продуктов трансформации должны быть обоснованы собственные гигиенические нормативы в соответствии с рекомендациями раздела 13.
12.4. Класс опасности устанавливается по таблице 3.1 с учетом корректив, вносимых согласно классу стабильности (табл. 5.1).
12.4.1. Для чрезвычайно стабильных веществ, способных к биоаккумуляции в трофических цепях, класс опасности по токсикогигиеническим показателям изменяется на единицу. Например, вещество 2-го класса опасности, но чрезвычайно стабильное (1-й класс стабильности) относят к 1-му классу опасности. При установлении величины К3 вводится дополнительный коэффициент запаса, равный 10.
12.4.2. Если вещество отнесено к стабильным (2-й класс), класс опасности остается неизменным, но в величину ПДК вводится дополнительный коэффициент запаса К3 = 5.
13. Нормирование препаратов смешанного состава
С позиций гигиены воды и санитарной охраны водоемов можно различать смеси веществ, поступающих в воду из различных источников (имеющих различное происхождение и в силу этого образующих смеси переменного состава); смеси, формирующиеся непосредственно в воде из исходно одиночных соединений в результате процессов трансформации (включая диссоциацию электролитов), а также технологические смеси заводского изготовления или природного происхождения, состав которых регламентируется техническими условиями (ТУ), ГОСТами, официальными формами лекарств и др. (смеси фиксированного или относительно постоянного количественного состава). Строго говоря, с тех же позиций к смесям веществ должны быть отнесены также все одиночные химические соединения, лекарства, содержащие примеси и/или добавки, технические препараты с одним действующим началом или реактивы, классифицируемые в химии по чистоте как «ч.», «ч. д. а», «х. ч», «ос. ч».
13.1. Гигиенически значимые характеристики многокомпонентных технологических смесей могут зависеть от наличия в составе таких компонентов, относительное содержание которых не превышает десятых долей процента. Поэтому технологические смеси подлежат изучению и регламентации в воде как самостоятельный объект гигиенического нормирования.
13.2. Согласно действующему санитарному законодательству, регламентация смесей веществ в воде водных объектов может быть проведена лишь при наличии ТУ и ГОСТов на их состав (фармакологических прописей). В этих документах, кроме того, должны быть приведены характеристики агрегатного состояния и стабильности смеси, ее растворимости в воде, другие известные физико-химические константы смеси и, по возможности, ее компонентов.
13.3. Технологические смеси постоянного (фиксированного) состава подлежат изучению как одно вещество, с установлением суммарных пороговых концентраций веществ, действующих в составе смеси, по влиянию на органолептические свойства воды и санитарный режим водоемов, а также суммарных максимальных неэффективных доз по общетоксическим и специфическим эффектам. На этой основе устанавливают, как обычно, лимитирующий признак вредности и класс опасности изучаемой смеси. Суммарная нормативная величина, найденная по лимитирующему признаку вредности, предназначена для использования при решении вопросов предупредительного санитарного надзора, для расчета ПДС и т. д., т. е. может использоваться в качестве ОДУ.
13.4. Для обоснования ПДК требуется решить вопрос о выборе соответствующих индикаторных веществ. Под индикаторным веществом понимается компонент смеси, по которому следует проводить аналитический контроль за реальным содержанием нормируемой смеси в воде в пределах суммарного норматива. Выбор индикаторного вещества проводится на основе критериев и принципов, приведенных ниже в порядке приоритетности:
• выявление наиболее токсичных и опасных компонентов и/или продуктов их трансформации;
• изучение сравнительной стабильности компонентов смеси в воде, в т. ч. по показателям биоразлагаемости;
• учет относительной массы (процентного содержания) веществ, входящих в состав смеси;
• учет компонентов, определяющих технологическое предназначение препарата;
• наличие метода определения индикаторного вещества в воде.
Учитывают также характеристики биологической активности компонентов по данным литературы или по химической структуре, общие закономерности биотрансформации в организме и превращений в воде.
Особое внимание уделяется продуктам трансформации, которые могут оказаться более токсичными и опасными, чем компоненты смеси. Если в состав смеси входят одно или более веществ, ранее не изученных по токсикологическим и гигиеническим критериям, необходимо дополнительное изучение этих веществ с целью обоснования ПДК или ОДУ - особенно тогда, когда такое вещество может выступать как индикатор смеси.
13.5. В составе суммарной нормативной величины (ПДК, ОДУ) рассчитывают удельные нормативы компонентов пропорционально их процентному содержанию в исходном составе смеси с учетом долевого вклада в расчете на весовое значение суммарного норматива (например, суммарный норматив смеси, состоящей из 80 % вещества А и 20 % вещества В, составляет 0,5 мг/л; тогда удельные нормативы этих веществ соответственно равны 0,4 и 0,1 мг/л). В простейшем случае цель нормирования смеси может быть достигнута тогда, когда удельный норматив индикаторного вещества совпадает с его существующей индивидуальной ПДК (в особенности при одном и том же лимитирующем признаке вредности). Практически совпадающими можно считать значения удельной и индивидуальной ПДК у конкретного вещества, различающиеся между собой не более, чем в 3 раза. В остальных случаях целесообразен выбор других индикаторных веществ, исходя из тех же (указанных выше) принципов. В некоторых ситуациях необходимы рекомендации по изменению рецептуры смеси. Когда удельный норматив потенциального индикаторного вещества в 5—10 раз ниже его индивидуальной ПДК, следует изучить относительную роль компонентов в их совокупности для подтверждения более чем аддитивного действия.
13.6. Если состав смеси расшифрован не полностью, но все ее компоненты связаны единством происхождения (например, лекарственные средства природного происхождения), такие смеси в принципе могут быть изучены и регламентированы аналогичным образом, но с учетом следующих особенностей:
• целесообразно расширить набор интегральных показателей токсичности;
• обязательно исследовать отдаленные (специфические) проявления токсичности смеси;
• дополнительно может быть изучен характер комбинированного действия веществ (в особенности в тех случаях, когда лимитирующим признаком вредности смеси как таковой является санитарно-токсикологический).
13.7. Гигиенические нормативы для препаратов, смесей веществ сложного постоянного состава должны быть внесены в общий перечень ПДК, ОДУ с указанием регламентирующего документа (ТУ, ГОСТ) на состав, суммарной нормативной величины, лимитирующего признака вредности и класса опасности смеси, а также индикаторного вещества (или веществ) и его контрольного уровня.
