14. Нормирование веществ с учетом особенностей их применения
14.1. Особенности нормирования лекарственных средств зависят от их фармакологических свойств.
С гигиенических позиций лекарственные средства, с учетом технологии производства и применения, могут быть условно разделены на 5 классов:
• лекарственные средства с преимущественным действием на функциональное состояние отдельных органов и систем (1-й класс);
• химиотерапевтические средства, например, сульфаниламиды, антибиотики (2-й класс);
• препараты, влияющие на обмен веществ, витамины, адаптогены, эссенциальные средства (3-й класс);
• препараты для наружного применения (4-й класс);
• полупродукты синтеза фармакологических препаратов (5-й класс).
Для каждой из перечисленных групп требуются дополнительные или уточняющие методические подходы.
14.1.1. При нормировании веществ 1-го класса следует рассматривать терапевтические дозы как действующие и изучать в подострых и хронических опытах дозы более низкие, чем терапевтические. Методы исследования должны включать как показатели, связанные с механизмом терапевтического действия, так и характеризующие побочные эффекты, противопоказания. Обязательно применение специфических дополнительных нагрузок.
14.1.2. При нормировании веществ 2-го класса - химиотерапевтических средств - следует учитывать их малую токсичность наряду с высокой антимикробной и сенсибилизирующей активностью, что обусловливает необходимость изучать дисбиотическое действие на микробиоценоз у подопытных животных и аллергические реакции.
Принимая во внимание то, что антибиотики и сульфаниламиды часто и длительно используются населением для лечения и в т. ч. самолечения, необходимо в подострых и хронических опытах применять чередующиеся нагрузки изучаемым веществом в терапевтических дозах по системе, адекватной схеме лечения человека, но с учетом отличий длительности жизни и скорости обменных процессов у животных.
При изучении влияния химиотерапевтических средств на процессы естественного самоочищения водоемов необходимо уделить внимание динамике роста и отмирания сапрофитной микрофлоры.
14.1.3. При гигиеническом нормировании препаратов 3-го класса т. е. соединений, влияющих на обмен веществ, необходимо оценивать соотношение «полезного - вредного - оптимального индифферентного» уровней. Общепринятая стандартная схема исследований при нормировании витаминов без учета их биологической значимости для организма, без контроля за содержанием их в рационе питания недопустима.
При планировании исследований по нормированию ряда лекарственных средств, особенно гормонов, наркотических и других лекарственных средств группы А следует учитывать особенности поведения вещества в зависимости от пути поступления в организм, например, преобладающую активность при перкутанном воздействии отдельных групп гормонов.
14.1.4. При изучении токсичности препаратов наружного применения (4-й класс) наряду с общепринятой программой исследований обязательным дополнительным элементом является углубленное изучение местного раздражающего и кожно-резорбтивного действия.
14.1.5. При обосновании ПДК и ОДУ полупродуктов синтеза лекарственных средств (5-й класс) план исследований максимально приближается к общепринятому. Однако и в этом случае полезно учитывать фармакологические свойства конечных продуктов.
14.1.6. Ускоренное нормирование лекарственных препаратов имеет ряд особенностей:
• широко применяемые в гигиене уравнения расчета для прогноза МНД, ПДхр. и ПДК в воде на основе DL50 и ПДК рабочей зоны и др. неприменимы, т. к. не учитывают высокой специфичности и активности лекарств, а также в связи с тем, что они не входили в обучающие выборки при расчете уравнений;
• применение уравнений возможно при наличии закономерных математических связей для фармакологических средств и их полупродуктов, объединенных общим механизмом действия. При наличии ряда веществ с общим строением, механизмом действия и обоснованными нормативами допустимы расчеты новых регрессионных уравнений и нормирование по аналогии;
• основой для ускоренного нормирования лекарственных препаратов служит преимущественно экспресс-эксперимент, с последующим прогнозом пороговых доз на основе количественной оценки кумуляции, изоэффективных доз в 30-дневном опыте и ПДпэк.
14.2. Особенности нормирования поверхностно-активных веществ (ПАВ) связаны с широким распространением этих веществ и препаратов на их основе в промышленности и в быту. Поэтому один из ведущих критериев опасности ПАВ - биоразлагаемость.
14.2.1. Биоразлагаемость оценивается в соответствии с ГОСТом Р 50595—93. Параллельно идентифицируются продукты трансформации и определяется их относительная токсичность и опасность.
14.2.2. Учитывая особенности патогенеза интоксикации ПАВ влияние на липидный обмен, изменения которого происходят у лабораторных животных более, чем через 30 дней - длительность токсикологического эксперимента не может быть менее 3-х месяцев.
14.2.3. При нормировании катионных ПАВ изучение способности вызывать отдаленные и аллергенный эффекты обязательно.
14.2.4. Обоснование нормативов для препаратов, моющих средств, в состав которых входят ПАВ, проводят в соответствии с требованиями, касающимися нормирования смесей.
14.3. Реагенты, применяемые в водоочистке и водоснабжении, в т. ч. флокулянты, коагулянты, антинакипины, антикоррозионные средства и др. подлежат нормированию с обязательным обоснованием ПДК. Исследования обязательно должны включать следующие дополнительные разделы.
14.3.1. Определение содержания примесей в реагенте. Контролю подлежит содержание исходных и промежуточных продуктов синтеза, стабилизаторы, пластификаторы и т. д., устанавливается концентрация примесей в мг/кг продукта. При оценке опасности примесей исходят из предположения, что при растворении реагента в воде они полностью экстрагируются. Рассчитываются концентрации выявленных примесей, которые могут образоваться в воде при содержании в ней реагента на уровне 3—5 рабочих доз.
14.3.2. Анализ примесей, растворимых в воде. Для этого реагент растворяется в воде в концентрации, превышающей рабочую дозу в 3—5 раз. Время экспозиции 1—24 часа в зависимости от условий применения реагента и свойств примесей, которые предположительно могут экстрагироваться водой (растворимость, стабильность, летучесть). Результаты, представленные в мг/л воды, сопоставляются с ПДК или ОДУ обнаруженных веществ и оценивается опасность примесей или необходимость их нормирования.
14.3.3. Изучается стабильность реагента с обязательным определением продуктов трансформации под воздействием факторов, которым он реально подвергается в процессе водоподготовки и водоочистки. Особое внимание уделяется образованию продуктов трансформации при хлорировании воды.
14.3.4. Оценка результатов нормирования реагентов, применяемых в водоснабжении, осуществляется по следующим критериям:
• соотношение рабочих доз и величины ПКхр. по токсикологическому признаку вредности - если ПКхр. ниже 2—3-х кратной величины рабочей дозы, реагент не рекомендуется к применению;
• класс опасности - разрешается применять в качестве реагентов в водоснабжении только вещества 3—4 классов опасности;
• содержание примесей не должно превышать 1/2 их ПДК в расчете на 3-х кратную рабочую дозу.
Сокращения и условные обозначения
ПДК - предельно допустимая концентрация
ОДУ - ориентировочный допустимый уровень
DL50 - доза средняя смертельная
CL50 - концентрация средняя смертельная
TL50 - среднее время гибели животных
Limac - порог острого действия
ПДпэк (Limsubac) - пороговая доза подострого опыта
ПДхр. (Limchr), (ПКхр.) - пороговая доза (концентрация) хронического опыта
ПДобщ. (ПКобщ.) - пороговая доза (концентрация) хронического опыта по общетоксическому эффекту
ПКорг. - пороговая концентрация по органолептическому признаку вредности
ПКсан. - пороговая концентрация по влиянию на санитарный режим водоема
МНД - максимальная недействующая доза хронического опыта
МНДобщ. - максимальная недействующая доза хронического опыта по общетоксическому эффекту
МНДотд. - максимальная недействующая доза хронического опыта по отдаленным эффектам
МНК - максимальная недействующая концентрация
ДСД - допустимая суточная доза
БПК - биохимическое потребление кислорода
К3 - коэффициент запаса для расчета МНД на основе ПД
Список литературы
1. Альберт Э. Избирательная токсичность.—М.: Мир, 1971.
2. Гигиенические критерии состояния окружающей среды дляотдельных веществ.—ВОЗ, Женева.
3. Гигиеническая оценка вредных веществ в воде.—СЭВ.—М., 1987.
4. Методическое руководство по биотестированию воды. ОД 118— 02—90.—М., 1991.
5. Методические указания к экспериментальному изучению процессов трансформации химических веществ при их гигиеническом регламентировании в воде № 2966—84.
6. Методические указания по расчетным и экспресс-экспериментальным методам гигиенической оценки и нормирования химических веществ в воде № 01/10—11 от 4.08.92.
7. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду — М.: ЦМП ГКНТ, 1986.
8. Шефтель В.О., Дышиневич Н. Е., Сова Р. Е. Токсикология полимерных материалов.—Киев: Здоровье, 1988.
Содержание
Введение
1. Общие положения
2. Нормативные ссылки
3. Схема последовательного (этапного) обоснования нормативов веществ в воде
4. Физико-химическая и производственно-технологическая характеристики вещества
5. Оценка стабильности и трансформации веществ в водной среде
6. Определение пороговых концентраций по влиянию веществ на органолептические свойства воды
7. Экспериментальное установление пороговых концентраций веществ по влиянию на процессы самоочищения водных объектов
8. Установление параметров токсичности веществ в острых опытах на животных
9. Порог вредного действия при однократном поступлении вещества в организм
10. Изучение действия вещества на организм в условиях подострого опыта
11. Проведение хронического санитарно-токсикологического опыта
12. Обоснование величины ПДК (ОДУ) веществ в воде
13. Нормирование препаратов смешанного состава
14. Нормирование веществ с учетом особенностей их применения
Сокращения и условные обозначения
Список литературы
