Приложение к ГОСТ Р 52249-2004 (производство стерильных лекарств)
Приложение 1
ПРОИЗВОДСТВО СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Принципы
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Контроль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание. Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приводятся в других нормативных документах (стандартах CEN, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
Общие положения
1. Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2. Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
- предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
- проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 - 0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (валидации). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Классификация зон по загрязнению воздуха частицами приведена в таблице.
|
Тип зоны |
Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха, при размере частиц, равном или большем (а) |
|||
|
в оснащенном состоянии (b) |
в эксплуатируемом состоянии (b) |
|||
|
0,5 мкм (d) |
5 мкм |
0,5 мкм (d) |
5 мкм |
|
|
А |
3500 |
1 (е) |
3500 |
1 (е) |
|
В (с) |
3500 |
1 (е) |
350000 |
2000 |
|
С (с) |
350000 |
2000 |
3500000 |
20000 |
|
D (c) |
3500000 |
20000 |
Не регламентируется (f) |
Не регламентируется (f) |
|
Примечания. (а) Концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, определяется с помощью дискретного счетчика аэрозольных частиц. В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В <*>. При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1 куб. м. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С <*>. (b) Уровень загрязнения частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен достигаться через 15 - 20 мин. (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень загрязнения частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой. Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки. (с) В зонах В, С и D кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА). (d) Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1. (е) Предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел - 1 частица/куб м. Выполнение этого условия следует показать при аттестации чистого помещения. (f) Требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций. -------------------------------- <*> Эти требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 г. Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка Российской Федерации и для стран, не входящих в ЕС: - непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль, проводимый через небольшие интервалы времени, например перед началом смены и после ее окончания; - вместо отбора пробы с общим объемом не менее 1 куб. м может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха". |
||||
Требования к другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах (пункты 11 и 12):
|
Тип зоны |
Примеры операций для продуктов, подлежащих финишной стерилизации (пункт 11) |
|
А |
Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения |
|
С |
Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения Наполнение продуктом |
|
D |
Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения |
|
Тип зоны |
Примеры операций для асептического приготовления (пункт 12) |
|
А |
Асептическое приготовление и наполнение |
|
С |
Приготовление растворов, подлежащих фильтрации |
|
D |
Операции с материалами после мойки |
4. Следует предусматривать контроль чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии.
5. В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например после аттестации (валидации) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
|
Тип зоны |
Рекомендуемые пределы микробного загрязнения (а) |
|||
|
в воздухе, КОЕ/куб. м |
седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч (b) |
контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина |
отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка |
|
|
А |
< 1 |
< 1 |
< 1 |
< 1 |
|
В |
10 |
5 |
5 |
5 |
|
С |
100 |
50 |
25 |
- |
|
D |
200 |
100 |
50 |
- |
|
Примечания. (а) Указаны средние значения. (b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее 4 ч. |
||||
6. В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить пределы предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть выполнение корректирующих действий в случае превышения этих пределов.
Изолирующая технология
7. Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды.
В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.
Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. Пространство внутри изолятора предназначено для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Эта среда должна контролироваться и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, зоне D.
8. Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после завершения аттестации (валидации), которая должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.
9. Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе "перчатки - рукава".
Технология "выдувание - наполнение - герметизация"
10. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация" - оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Оборудование "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в зонах А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и по микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Оборудование "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне D.
Особое внимание следует обратить на следующее:
- конструкцию и аттестацию оборудования;
- аттестацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте";
- параметры чистого помещения, в котором установлено оборудование;
- обучение операторов и их одежду;
- действия в критической зоне оборудования, в т.ч. выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.
Продукты, подлежащие финишной стерилизации
11. Подготовка первичной упаковки, материалов и большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повышенном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт, являющийся хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен храниться в течение длительного времени до стерилизации или он обычно готовится в открытых емкостях) технологические операции следует проводить в окружающей среде типа С.
