---

IX. Требования к валидации

9.1. В каждой организации по производству МИБП проводят валидацию систем обеспечения технологических процессов, всего технологического оборудования, процессов и методов контроля.

9.2. Валидации подлежат:

9.2.1. Чистые помещения и зоны.

9.2.2. Системы, обеспечивающие производство и имеющие непосредственное отношение к качеству МИБП, включая:

- подачу чистого воздуха;

- подачу сжатого воздуха;

- подачу неочищенного и чистого пара;

- систему подготовки очищенной воды;

- систему подготовки воды для инъекций;

- вакуумную систему.

9.2.3. Технологическое оборудование, включая:

- ламинарные боксы,

- термостаты и холодильники,

- автоклавы,

- ферментеры,

- стерилизационные туннели,

- установки для лиофилизации,

- центрифуги,

- моечные машины,

- разливочно-запаячные машины и др.

9.2.4. Технологические процессы, такие как:

- подготовка и внесение посевного материала,

- культивирование бактерий и вирусов, культуры клеток,

- ферментация,

- фильтрация,

- дезинтеграция,

- сепарация,

- сорбция,

- инактивация/деконтаминация,

- мойка стеклопосуды,

- чистка оборудования,

- стерилизация,

- замораживание и лиофилизация,

- стерильное наполнение ампул и флаконов,

- герметизация ампул и флаконов.

9.2.5. Иммунологические, химические и физико-химические методы контроля качества готовых МИБП, исходного сырья, а также полуфабрикатов на всех стадиях технологического процесса, такие как:

- реакция нейтрализации;

- реакция гемагглютинации, реакция торможения гемагглютинации, реакция непрямой гемагглютинации, реакция связывания комплемента;

- метод иммуноферментного анализа (ИФА);

- определение белка по методу Лоури;

- метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и др.

9.3. На все объекты валидации должны быть СОПы, утвержденные в установленном порядке.

9.4. В каждой организации по производству лекарственных средств должен быть разработан валидационный план, в соответствии с которым проводится валидация конкретного оборудования, процесса или метода. Валидационный план утверждает заместитель руководителя по качеству.

Валидационный план относится ко всей организации, в нем указывают:

- описание оборудования, систем, процессов и методов, валидацию которых проводят;

- время и порядок (т.е. график), в котором должна быть проведена валидация;

- стадию (тип) валидации объекта валидации (валидация установленного, действующего или эксплуатируемого оборудования);

- форму протокола валидации на каждый вид оборудования с указанием процедур и средств измерения, необходимых для проведения валидации;

- время и периодичность проведения последующей валидации.

9.5. В организации по производству МИБП должно быть подразделение (или лицо), ответственное за проведение валидации МИБП. При необходимости организация может заключить договор на проведение валидации со сторонней организацией. Валидацию проводят в соответствии с СОП. Проведение валидации и ее правильность контролирует НОК в ходе инспектирования организации и анализа протоколов валидации. Протокол валидации подписывает лицо, ответственное за валидацию, и утверждает зам. руководителя по качеству.

9.6. Подразделение, ответственное за проведение валидации, выполняет следующее:

- составляет валидационный план организации;

- контролирует обеспеченность проведения валидации всеми необходимыми средствами измерения и документами;

- определяет ответственное лицо за выполнение каждого пункта плана;

- определяет состав исполнителей для проведения валидации с привлечением технической и метрологической служб организации, а также всех заинтересованных лиц;

- контролирует своевременное выполнение валидационного плана;

- разрабатывает формы протоколов валидации;

- готовит отчет о проведении валидации;

- маркирует оборудование соответствующей этикеткой с указанием даты проведенной валидации и даты следующей валидации;

- исключает несанкционированные изменения в оборудовании или методе после проведения валидации;

- принимает меры к недопущению использования оборудования, не прошедшего валидацию или с истекшим сроком действия валидации.

9.7. Требования к проведению валидации:

9.7.1. Валидацию проводят согласно утвержденной форме протокола валидации - документа, описывающего подробную процедуру и результаты валидации. Протокол включает в себя все детали проверки системы, оборудования или применимости процесса или метода перед тем, как их использовать.

9.7.2. Протокол валидации включает:

- базовую информацию об оборудовании, системе, процессе или методе;

- назначение и цели проведения валидации;

- состав исполнителей и ответственность лиц, участвующих в проведении валидации;

- полное описание используемой процедуры;

- параметры, которые измеряются, и порядок их измерения;

- формулы расчета и дает примеры анализа полученных результатов;

- заранее определенные критерии принятия заключений;

- результаты измерений и отклонений полученных результатов от требуемых параметров, обнаруженных в ходе проведения валидации;

- сведения о метрологической поверке (или калибровке*) средств измерений, с помощью которых проводилась валидация;

______________

* Калибровка средств измерения может быть принята только в том случае, если для данного средства измерения отсутствует государственная метрологическая поверка.

- ссылки на НД и СОПы, связанные с ходом проведения данной валидации;

- заключение о пригодности данного оборудования.

9.8. При валидации процесса необходимо использовать так называемый метод "худших случаев", когда процесс заведомо проводится в неблагоприятных условиях. Так, при валидации процесса разлива препарата следует предусмотреть его остановку из-за возможного отключения электроэнергии, снижение класса чистоты помещения с класса "А" до класса "В" из-за ухудшения работы системы вентиляции, нахождение в зоне разлива дополнительного персонала для устранения возможных неполадок и т.п. Валидацию процесса считают удовлетворительной, если он соответствует необходимым требованиям в условиях этих "худших случаев" три раза подряд.

9.9. При валидации методик контроля следует установить или подтвердить наличие таких характеристик методики, как сходимость, воспроизводимость, правильность, нижний предел детекции, устойчивость к изменениям внешних условий (например, изменение температуры и/или времени инкубации) в соответствии с НД.

9.10. Требования к порядку внесения изменений после валидации:

9.10.1. После проведения валидации никакие изменения не могут быть внесены в оборудование, процесс или в процедуру применения метода.

9.10.2. Для внесения необходимых изменений в организации разрабатывают специальную систему, которая должна включать:

- подачу предложения на внесение изменений с объяснением причин, требующих данного изменения;

- рассмотрение этого предложения всеми заинтересованными лицами и подразделениями;

- одобрение этого предложения отделением обеспечения качества и заместителем руководителя по качеству;

- техническое и/или документированное обеспечение проведения необходимых изменений в системе, оборудовании, процессе или методе;

- проведение ревалидации;

- внесение результатов ревалидации в установленном порядке в РП или в документы, связанные с применением данного оборудования, процесса или метода.

9.11. Требования к повторной валидации:

9.11.1. Внеплановую повторную валидацию (ревалидацию) проводят в случаях:

- переоборудования производственных помещений;

- переоборудования систем, обеспечивающих производство (подача воздуха, отопление, вентиляция и др.);

- замены или ремонта технологического оборудования;

- изменения нормативных документов на препарат, исходное сырье, вспомогательные, упаковочные и маркировочные материалы;

- изменения технических документов;

- выявления нерегламентированных отклонений при проведении технологических процессов;

- модификации методов контроля.

9.11.2. Повторную валидацию (плановая и внеплановая) проводят в соответствии с настоящими санитарными правилами.

X. Требования к метрологическому обеспечению производства и контроля МИБП

10.1. Организации по производству МИБП должны иметь метрологическую службу, осуществляющую задачи по обеспечению единства измерений в соответствии с законодательством.

10.2. Метрологическая служба действует в соответствии с Положением о метрологической службе организации.

10.3. В организациях по производству МИБП на всех этапах технологического процесса и в методах контроля качества МИБП используют средства измерения, прошедшие государственную метрологическую поверку (или калибровку).

10.4. Основными задачами метрологической службы организации являются:

- обеспечение единства и требуемой точности измерений;

- обеспечение соответствия параметров средств измерения (далее СИ) (шкалы, класс, погрешность и др.) параметрам контролируемого процесса или величины;

- организация ремонта и своевременной поверки и калибровки СИ;

- проведение метрологической экспертизы НД (регламентов пр-ва, технологических инструкций, а также методик измерения, СОП и др.);

- контроль за проведением измерений в соответствии с аттестованными методиками;

- участие в разработке, аттестации и применении стандартных образцов организации;

- проведение анализа состояния метрологического обеспечения производства и ведение учета СИ (журналы, паспорта, регистрационные карты);

- контроль за проведением ежедневной проверки СИ с записью результатов проверки в журналах;

- контроль технического состояния СИ.

10.5. При этом проверяют:

- качество клейма - оно должно быть нестираемым, четким, ясно различимым, с понятными обозначениями;

- качество шкалы - все деления шкалы должны быть ясно различимы, все цифры - четко читаемыми; не должно быть стертых делений и нечетких обозначений;

- качество защитного стекла - оно должно быть целым, не иметь трещин, стекло должно быть закреплено;

- качество указателей кнопок, переключателей, других надписей на приборах;

- маркировку СИ этикеткой с указанием типа СИ, заводского номера, датой поверки, датой очередной поверки;

- осуществление технического обслуживания СИ по графику планово-профилактического ремонта;

- обучение специалистов, работа по совершенствованию и повышению квалификации работников метрологической службы;

- разработку предложений о замене или ремонте дефектных, а также устаревших СИ, не удовлетворяющих требованиям НД (класс, погрешность, шкала и др.).

10.6. Помимо вышеперечисленного, в задачи метрологической службы входят:

- участие в рамках своей компетенции в разработке документов на проведение методик;

- контроль за выполнением методик с применением соответствующих средств измерения с необходимыми характеристиками (погрешность, чувствительность и т.д.);

- обучение и контроль за правильностью применения средств измерения и обработкой данных;

- при использовании отраслевых стандартных образцов (ОСО) контроль за правильностью их хранения, этикетирования и применения: температура хранения ОСО должна строго соответствовать указанной в свидетельстве; ОСО должны храниться в отдельной емкости с указанием названия ОСО, срока годности и лица, ответственного за хранение ОСО; текст этикетки на каждой ампуле ОСО должен соответствовать указанному в свидетельстве.

XI. Требования к документам

11.1. Организация, выпускающая МИБП, должна иметь полный комплект оригиналов нормативных документов (НД) на всю выпускаемую номенклатуру МИБП. В случае единой для нескольких организаций инструкции по применению допускается наличие заверенной ксерокопии.

11.2. НД разрабатывают в соответствии с ФСП, РП, РД и инструкцией по применению.

11.3. Внесение изменений в тексты нормативных документов осуществляется только в установленном порядке. Любые исправления текста НД не допускаются.

11.4. На все операции, осуществляемые в конкретном подразделении, готовят СОП или инструкции, которые утверждаются руководителем организации-производителя или зам. руководителя по качеству. СОП и инструкции, касающиеся технологии производства МИБП, составляют на основании соответствующих разделов РП. СОП на методы контроля составляют на основании соответствующих разделов ФС (ФСП).

11.5. На каждую производимую серию МИБП оформляют протокол производства серии (история приготовления серии), в котором отражают все этапы технологического процесса.

11.6. Начало любого технологического процесса документально оформляют с обязательным указанием того, что оборудование и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не имеющих отношения к предстоящему производственному процессу.

11.7. В ходе технологического процесса во время каждого предпринимаемого действия информация о нем должна быть запротоколирована; по завершении операции протокол должен быть датирован и подписан лицом, ответственным за технологический процесс, и содержать следующую информацию:

- наименование продукта;

- номер производственной серии;

- дату и время начала (процесса), основных промежуточных стадий и завершения производства;

- фамилию лица, ответственного за каждую стадию производства;

- фамилию лица, выполняющего производственную операцию, и, при необходимости, лица (лиц), проверившего(их) каждую из этих операций (например, взвешивание);

- номер серии и фактически отвешенное количество каждого исходного сырья (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного сырья);