---

- о любых относящихся к делу производственных операциях или происшествиях, а также основном использовании оборудования;

- о выполненных операциях контроля в процессе производства и фамилию лица, выполнившего их, а также полученных результатах;

- о количестве продукции, полученной на различных стадиях производства (выход), вместе с комментариями или объяснениями существенных отклонений от ожидаемого выхода;

- подробные сведения об особых проблемах;

- разрешение на любое отклонение от регламента, санкционированное подписью ответственного лица.

11.8. На каждую произведенную серию оформляют следующие документы:

- на препараты национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям - сводный протокол производства и контроля иммунобиологического препарата. В случаях, когда МИБП является ассоциированным, в сводном протоколе приводят сведения о каждом компоненте и о готовом продукте;

- на другие МИБП, в том числе на диагностические и питательные среды - протокол производства серии.

11.9. Сводные протоколы производства и контроля МИБП, а также протоколы производства МИБП подписываются заместителем руководителя по качеству.

11.10. В случае несоответствия серии МИБП требованиям ФСП при контроле в ОБТК данную серию бракуют. В журнале ОБТК делают соответствующую запись о направлении ее на переработку или уничтожение. Акт об уничтожении серии хранят в ОБТК.

11.11. Передачу сырья, материалов, полуфабрикатов и т.п., предусмотренные этапами технологического процесса, оформляют соответствующими направлениями, записями в журналах или другими принятыми в организации формами регистрации.

11.12. Все документы на серию каждого МИБП хранят, а именно:

- на препараты, вводимые человеку, - не менее 2-х лет по окончании срока годности;

- на другие препараты - не менее 6 мес. по окончании срока годности.

Документы должны быть доступны в любое время для проверки национальным органом контроля МИБП.

11.13. Документы по рассылке препарата оформляют так, чтобы можно было в случае необходимости отозвать каждую направленную потребителю серию МИБП.

XII. Требования к стандартным образцам МИБП. Основные положения, порядок разработки, аттестации, утверждения и регистрации

12.1. Стандартные образцы МИБП (СО МИБП) - средство измерения в виде определенного количества или свойства вещества, предназначенного для воспроизведения и хранения размеров величин, характеризующих свойства МИБП или его компонентов, значения которых установлены в результате метрологической аттестации.

Целью применения СО является количественное определение и единообразное обозначение активности МИБП или содержания в них тех или иных компонентов, а также определение метрологических характеристик (чувствительности, специфичности) диагностических методов.

Область применения СО - контроль МИБП; СО не могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Основными аттестуемыми характеристиками СО являются специфическая активность, содержание антител, концентрация бактерий или активность действующего начала, а также однородность, стабильность и срок годности.

Различают 3 вида СО: международные*, национальные (государственные) и СО организации.

______________

* В данном документе не рассматриваются международные стандартные образцы.

12.2. Порядок разработки СО (национального стандартного образца - НСО или стандартного образца организации) предусматривает:

12.2.1. Составление программы разработки СО, которая должна включать:

- обоснование его назначения;

- предполагаемые аттестуемые характеристики СО с указанием методов определения.

12.2.2. Выполнение научно-исследовательских (экспериментальных работ).

12.2.3. Изготовление СО.

12.2.4. Проведение калибровки НСО по отношению к Международным стандартам, а СО организации - по отношению к НСО.

12.2.5. Установление срока годности СО методом ускоренного теста.

12.2.6. Разработку проекта нормативных документов на СО (свидетельство на СО и инструкцию по применению).

12.2.7. При разработке СО должно использоваться только валидированное оборудование и методы.

12.3. Порядок аттестации, утверждения и регистрации СО предусматривает:

- аттестацию, утверждение и регистрацию НСО осуществляет национальный орган контроля;

- аттестацию, утверждение и регистрацию СО организации осуществляет организация-производитель;

- после проведения аттестации СО подписывается свидетельство на СО, утверждается инструкция по применению, после чего название СО вносят в реестр НСО (СО организации).

12.4. На каждую упаковку СО наносят этикетку, содержащую следующий текст:

- название СО;

- значение аттестуемой характеристики;

- регистрационный номер СО в Реестре НСО (СО предприятия);

- условия хранения;

- срок годности.

12.5. Переаттестацию СО после окончания срока годности проводят на основании результатов переаттестации их характеристик, после чего утверждают новый комплект документов на СО.

XIII. Требования к производственным штаммам

13.1. К производственным штаммам относят штаммы бактерий, вирусов, бактериофагов и др., которые используют для получения МИБП.

13.2. Каждый производственный штамм должен иметь паспорт, в котором отражают:

- историю его выделения;

- культуральные свойства;

- видовую идентификацию;

- наличие посторонних агентов (микробиологическая чистота);

- ведущие биологические свойства: вирулентность, токсигенность, антигенная активность, термостабильность, биохимические свойства и т.п.

13.3. Контроль производственных штаммов осуществляет НОК (другая испытательная организация).

13.4. Организация-производитель получает производственные штаммы по запросу НОК (другой испытательной организации).

13.5. Новый штамм, предлагаемый в качестве производственного, с типоспецифической сывороткой к нему должен быть направлен с материалами по его изучению и паспортом в НОК (другую испытательную организацию) для аттестации, утверждения паспорта и последующего хранения.

13.6. Работу с производственными штаммами осуществляют в соответствии с настоящими санитарными правилами. Для ее проведения выделяют отдельное помещение с ламинарными установками, установленными в боксах с давлением воздуха; в предбоксах давления воздуха не должно быть.

13.7. Используемое оборудование, аппаратура, лабораторная посуда, спецодежда, инвентарь для уборки и т.п. должны быть предназначены только для работы с производственными штаммами.

13.8. Работу с производственными штаммами и субстратами, используемыми для их накопления, проводят в соответствии с СОП.

13.9. Порядок работы с производственными штаммами в процессе изготовления препарата должен быть отражен в соответствующих разделах РП.

XIV. Требования к сырью, материалам, реактивам

14.1. На каждый вид исходного сырья, материалов и реактивов (далее материалов) организация, выпускающая МИБП, должна иметь нормативные документы (НД) и разработанную на ее основе спецификацию. Организация может включать дополнительные требования в спецификацию, согласовав их с поставщиком. Организация в случае необходимости может осуществлять инспектирование организаций-поставщиков.

14.2. Организация должна иметь перечень материалов, подлежащих входному контролю, с указанием контролируемых показателей.

14.3. Получение каждой серии материалов регистрируют. При этом проверяют совпадение сведений в бланке заказа, в накладной, на этикетках поставщика и в сопроводительных документах, целостность упаковки и этикеток, отсутствие загрязнений на упаковке, наличие документов, удостоверяющих качество полученных материалов (паспорт, сертификат).

14.4. Организация должна иметь СОП по обращению с материалами, предусматривающий порядок их заказа, приема, хранения, взятия образцов для контроля, порядок контроля, выдачи и транспортирования в производственные подразделения.

Полученные материалы должны быть снабжены этикеткой, содержащей следующую информацию:

- название продукта, условное обозначение и/или код;

- номер серии;

- срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

14.5. Каждая серия полученных материалов подвергается входному контролю в ОБТК организации в соответствии с СОП и может быть использована только после разрешения ОБТК. Результаты контроля регистрируют.

14.6. Отбор проб для входного контроля должен проводиться в маркированные контейнеры в специально оборудованном помещении с соблюдением действующих санитарно-гигиенических норм, правил техники безопасности и условий, исключающих загрязнение сырья и обеспечивающих безопасность работающего персонала.

14.7. Материалы хранят в специальных помещениях, изолированных от основного производства, с соблюдением условий, обеспечивающих их сохранность в течение регламентированных сроков хранения и предотвращающих их смешивание и загрязнение. Для предотвращения смешивания и загрязнения сырья предусматривают отдельные помещения или участки приема, хранения и выдачи.

При хранении материалов к ним обеспечивают удобный доступ.

14.8. Материалы должны иметь специальную маркировку. Следует использовать цветные этикетки в процессе прохождения различных стадий контроля и в зависимости от его результатов: материалы находятся на карантине - желтый цвет, взяты на контроль - белый цвет (помечается каждая емкость, из которой взяты образцы на контроль), разрешено к использованию - зеленый цвет, забраковано - красный цвет.

Материалы, прошедшие входной контроль и разрешенные к использованию, хранят отдельно от материалов, которые находятся на карантине или были забракованы при контроле.

14.9. Забракованные материалы соответствующим образом маркируют и изолируют для предотвращения их случайного попадания в технологический процесс. Должно быть документированное подтверждение того, что забракованные материалы не использовались в технологическом процессе.

14.10. От каждой серии материалов, разрешенной к использованию в производстве и входящих в состав препарата, оставляют образцы в количестве, достаточном для проведения повторного контроля. Длительность хранения таких образцов определяют с учетом регламентированных сроков их годности. Сроки хранения указывают в соответствующем СОП. Образцы хранят в музее ОБТК.

14.11. Выдачу и баланс материалов регистрируют. Их доставку к производственному участку осуществляют в условиях, обеспечивающих сохранение свойств и в необходимых случаях безопасность для окружающей среды и персонала.

14.12. Все компоненты, входящие в состав нестерильных МИБП, регулярно подвергают проверке на микробную контаминацию.

Все компоненты, входящие в состав стерильных МИБП, регулярно подвергают проверке на стерильность или микробную контаминацию и при необходимости - на пирогенность. Допустимое количество микроорганизмов указывают в стандартах организации на каждый вид сырья. При необходимости проводят определение содержания механических включений в исходном сырье.

14.13. Особые требования соблюдают для материалов внутренней упаковки препаратов (ампулы, флаконы, банки, пробки и др.). Их изготавливают из материалов, разрешенных для использования в медицинских целях и не влияющих на качественные показатели и стабильность помещенных в них препаратов. Материалы внутренней упаковки, используемые в производстве МИБП, должны:

- обеспечивать герметичную защиту препаратов от возможной контаминации, воздействий неблагоприятных условий внешней среды и механических воздействий;

- обеспечивать при необходимости постоянство создаваемых условий (вакуум, инертный газ);

- быть достаточно прозрачным для визуальной оценки физических свойств препаратов;

- быть удобными при применении препаратов и эстетичными по внешнему виду.

14.14. Температуру в помещениях для хранения материалов поддерживают в регламентированных пределах и постоянно регистрируют на записывающих устройствах или контролируют термометрами, установленными на разных уровнях и в разных участках помещения.

XV. Требования к технологическому процессу

15.1. Для обеспечения выпуска МИБП, соответствующих требованиям нормативных документов, технологический процесс осуществляют в соответствии с действующим регламентом производства.

15.2. Любые изменения в технологическом процессе вносят в регламент и утверждают в установленном порядке:

15.2.1. Производственные штаммы микроорганизмов, маточные посевные серии и банки клеточных культур, используемых в производстве МИБП, хранят в изолированных помещениях. Доступ в помещения, где они хранятся, разрешается только определенному персоналу.

15.2.2. Для спорообразующих микроорганизмов выделяют строго предназначенные помещения и оборудование.

15.2.3. Не допускается одномоментное проведение в производственных процессах двух различных видов споровых микроорганизмов.

15.2.4. Для производства гомологичных сывороточных препаратов выделяют отдельное помещение и оборудование.

15.2.5. Все емкости, используемые в технологическом процессе, должны быть четко промаркированы.

15.2.6. При производстве стерильных МИБП создают зоны с положительным давлением. На участках, где используют патогенные микроорганизмы, требуется создание зон отрицательного давления. Воздух помещений, где проводят работы с патогенным материалом, не должен рециркулировать.

15.2.7. Помещения, предназначенные для использования субстанций животного происхождения и микроорганизмов, не имеющие непосредственной связи с основным производственным процессом, должны быть изолированы и иметь автономную систему вентиляции и отдельный персонал.

15.2.8. Приготовление буферных растворов, питательных сред и т.п. осуществляют в специальных помещениях, не имеющих непосредственного отношения к производственному процессу.